Пігулки Плавікс 75 мг/ Plavix 75 mg пігулки (28 шт.)
Фармакологічна дія:
антиагрегаційний.
Свідчення:
Запобігання атеротромботических ускладнень:
дорослі пацієнти з інфарктом міокарда (з давністю від декількох днів до 35 днів), ішемічним інсультом (з давністю від 7 днів до 6 міс) або з діагностованою оклюзійної хворобою периферичних артерій;
дорослі пацієнти з гострим коронарним синдромом:
- без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при чрескожном коронарному втручанні (у комбінації з АСК);
- з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда) при медикаментозному лікуванні і можливості проведення тромболізису (у комбінації з АСК).
Запобігання атеротромботических і тромбоемболічних ускладнень, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (миготливої аритмії).
Пацієнти з фібриляцією передсердь (миготливою аритмією), які мають як мінімум один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, не можуть приймати непрямі антикоагулянти і мають низький ризик розвитку кровотечі (у комбінації з АСК).
Протипоказання:
підвищена чутливість до клопидогрелу або будь-якої з допоміжних речовин препарату;
тяжка печінкова недостатність;
гостра кровотеча, наприклад кровотеча з пептичної виразки або внутрішньочерепний крововилив;
рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази і глюкозо-галактозна мальабсорбція;
вагітність і період лактації (див. «Застосування при вагітності та годуванні груддю»);
дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені).
З обережністю при наступних станах: помірна печінкова недостатність, при якій можлива схильність до кровотечі (обмежений клінічний досвід застосування); ниркова недостатність (обмежений клінічний досвід застосування); травми, хірургічні втручання (див. «Особливі вказівки»); при захворюваннях, при яких є схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових або внутрішньоочних), та особливо при одночасному застосуванні ЛЗ, які можуть викликати пошкодження слизової оболонки ШЛУНКОВО-кишкового тракту (таких як АСК) та НПЗП); у пацієнтів, у яких існує підвищений ризик розвитку кровотечі: з-за травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у пацієнтів, які отримують лікування АСК, гепарином, варфарином інгібіторами глікопротеїну IIb/ІІІа, НПЗП, у т. ч. селективними інгібіторами ЦОГ-2, або СІЗЗС (див. «Особливі вказівки»); у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 (див. «Фармакокінетика» підрозділ «Фармакогенетика», «Спосіб застосування та дози», «Особливі вказівки»); при вказівках в анамнезі на алергічні та гематологічні реакції на інші тиенопиридины (такі як тиклопідин, празугрел) (можливість перехресних алергічних та гематологічних реакцій, див. «Особливі вказівки»); при нещодавно перенесеному минуще порушення мозкового кровообігу або ішемічному інсульті (при комбінації з АСК, див. «Особливі вказівки»).
Застосування при вагітності і годуванні груддю:
Дослідження на тваринах не виявили ні прямих, ні непрямих несприятливі ефекти на перебіг вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Так як не завжди за результатами досліджень на тваринах можна передбачити реакцію у людини і внаслідок відсутності даних контрольованих клінічних досліджень щодо прийому клопідогрелю вагітними жінками, в якості запобіжного заходу не рекомендується прийом клопідогрелю під час вагітності, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, його застосування настійно необхідно.
У дослідженнях на щурах було показано, що клопідогрел і/або його метаболіти екскретуються в грудне молоко. Проникає клопідогрел у грудне молоко людини, невідомо. Так як багато ЛЗ можуть виділятись у грудне молоко і несприятливо впливати на немовля, то лікуючий лікар, виходячи з важливості прийому препарату Плавикс® для матері, повинен рекомендувати їй або припинити прийом препарату, або приймати препарат, але відмовитися від грудного вигодовування.
Спосіб застосування та дози:
Внутрішньо, незалежно від прийому їжі.
Дорослі та особи літнього віку з нормальною активністю ізоферменту CYP2C19:
Інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і діагностована оклюзійна хвороба периферичних артерій. Препарат приймається по 75 мг 1 раз на добу.
Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q). Лікування клопидогрелом має бути розпочато з одноразового прийому навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжено прийомом дози 75 мг 1 раз на добу (в комбінації з АСК у дозах 75-325 мг/добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК пов'язано зі збільшенням ризику кровотеч, рекомендована при цьому показанні доза АСК не повинна перевищувати 100 мг. Оптимальна тривалість лікування офіційно не визначена. Дані клінічних досліджень підтримують прийом препарату до 12 місяців, а максимальний сприятливий ефект спостерігався на 3-му місяці лікування.
Гострий коронарний синдром з підйомом сегмента ST (гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST). Клопідогрел слід приймати один раз на добу в дозі 75 мг з початковим однократним прийомом навантажувальної дози клопідогрелю 300 мг у комбінації з АСК у поєднанні з тромболітиками або без поєднання з тромболітиками. У пацієнтів старше 75 років лікування клопидогрелом повинно починатися без прийому його навантажувальної дози. Комбіновану терапію розпочинають якомога раніше після появи симптомів і продовжують протягом принаймні 4 тижнів. Ефективність застосування комбінації клопідогрелю і АСК при цьому показанні понад 4 тижнів не вивчалася.
Фібриляція передсердь (миготлива аритмія). Клопідогрел слід приймати 1 раз на добу в дозі 75 мг. У комбінації з клопидогрелом треба починати і потім продовжувати прийом АСК (75-100 мг/добу).
Пропуск прийому чергової дози
1. Якщо пройшло менше 12 год після пропуску прийому чергової дози, то слід негайно прийняти пропущену дозу препарату, потім наступні дози приймати у звичайний час.
2. Якщо минуло понад 12 год після пропуску прийому чергової дози, пацієнт повинен прийняти наступну дозу в звичайний час (не слід приймати подвійну дозу).
Пацієнти з генетично обумовленою зниженою активністю ізоферменту CYP2C19:
Низька активність ізоферменту CYP2C19 асоціюється із зменшенням антиагрегантної дії клопідогрелю. Режим застосування більш високих доз (600 мг навантажувальна доза, потім — 150 мг 1 раз на добу щоденно) у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 збільшує антиагрегантну дію клопідогрелю (див. «Фармакокінетика»). Однак зараз у клінічних дослідженнях, що враховують клінічні результати, не встановлено оптимальний режим дозування клопідогрелю для пацієнтів з його зниженим метаболізмом через генетично обумовленої низької активності ізоферменту СУР2С19.
Особливі групи пацієнтів:
Особи літнього віку. У добровольців літнього віку (старше 75 років) при порівнянні з молодими добровольцями не було отримано відмінностей за показниками агрегації тромбоцитів і часу кровотечі. Не потрібна корекція дози для осіб літнього віку.
Діти. Відсутній досвід застосування препарату у дітей.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Після повторних прийомів клопідогрелю в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (Cl креатиніну від 5 до 15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (25%) була нижчою порівняно з таким у здорових добровольців, однак подовження часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг/добу. Крім цього, у всіх пацієнтів була хороша переносимість препарату.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Після щоденного протягом 10 днів прийому клопідогрелю у добовій дозі 75 мг у хворих з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого у здорових добровольців. Середній час кровотечі також було порівнянно в обох групах.
Пацієнти різної етнічної приналежності. Поширеність алелей генів ізоферменту CYP2C19, які відповідають за проміжний і знижений метаболізм клопідогрелю до його активного метаболіту, відрізняється у представників різних етнічних груп (див. «Фармакогенетика»). Є лише обмежені дані для представників монголоїдної раси з оцінки впливу генотипу ізоферменту CYP2C19 на клінічні кінцеві події.
Пацієнти жіночої та чоловічої статі. У невеликому дослідженні, порівнюючи фармакодинамічні властивості клопідогрелю у чоловіків і жінок, у жінок спостерігалося менше інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, але відмінностей в подовженні часу кровотечі не було. У великому контрольованому дослідженні CAPRIE (клопідогрел у порівнянні з АСК у пацієнтів з ризиком розвитку ішемічних ускладнень), частота клінічних результатів, інших побічних дій і відхилень від норми клініко-лабораторних показників була однаковою як у чоловіків, так і у жінок.
Передозування:
Симптоми: передозування клопідогрелю може призвести до збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями у вигляді розвитку кровотеч.
Лікування: при появі кровотечі потрібне проведення відповідних лікувальних заходів. Якщо потрібна швидка корекція удлинившегося часу кровотечі, рекомендується переливання тромбоцитарної маси. Антидот клопідогрелю не встановлено.
Побічні дії:
Дані, отримані в клінічних дослідженнях
Безпека клопідогрелю була вивчена більш ніж у 44000 пацієнтів, у т. ч. більш ніж 12000 пацієнтів, які отримували лікування протягом року або більше. В цілому переносимість клопідогрелю в дозі 75 мг/добу у дослідженні CAPRIE відповідала переносимості АСК у дозі 325 мг/добу, незалежно від віку, статі та расової приналежності пацієнтів. Нижче перераховані клінічно значущі небажані ефекти, що спостерігалися в п'яти великих клінічних дослідженнях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE A.
Кровотечі і крововиливи
Порівняння монотерапії клопидогрелом і АСК
У клінічному дослідженні CAPRIE загальна частота всіх кровотеч у пацієнтів, що приймали клопідогрел, і пацієнтів, що приймали АСК, склала 9,3%. Частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелю і АСК була порівнянною — 1,4% та 1,6% відповідно.
В цілому частота розвитку шлунково-кишкових кровотеч у пацієнтів, що приймали клопідогрел, і у пацієнтів, що приймали АСК, становила 2% і 2,7% відповідно, у т. ч. частота шлунково-кишкових кровотеч, які зажадали госпіталізації, — 0,7% і 1,1% відповідно. Загальна частота кровотечі іншої локалізації при прийомі клопідогрелю порівняно з прийомом АСК була вище — 7,3% проти 6,5%. Однак частота важких кровотеч при застосуванні клопідогрелю і АСК була порівнянною (0,6% і 0,4% відповідно). Найбільш часто повідомлялося про розвиток таких кровотеч: пурпура/синці, носова кровотеча. Рідше повідомлялося про розвиток гематом, гематурії та очних крововиливів (головним чином, конъюнктивальных).
Частота внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні клопідогрелю і АСК була порівнянною (0,4% та 0,5% відповідно).
Порівняння комбінованої терапії клопидогрелом + АСК та плацебо + АСК
У клінічному дослідженні CURE у пацієнтів, що приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, що приймали плацебо + АСК, спостерігалося збільшення частоти розвитку великих кровотеч (3,7% проти 2,7%) і малих кровотеч (5,1% проти 2,4%). В основному, джерелами великих кровотеч були ШКТ і місця пункції артерій.
Частота розвитку загрозливих для життя кровотеч у пацієнтів, що приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, що приймали плацебо + АСК, достовірно не розрізнялася (2,2% і 1,8% відповідно), частота розвитку фатальних кровотеч була однаковою (0,2% при обох видах терапії).
Частота виникнення не загрожують життю великих кровотеч була достовірно вище у пацієнтів, що приймали клопідогрел + АСК, порівняно з пацієнтами, що приймали плацебо + АСК (1,6% і 1% відповідно), але частота розвитку внутрішньочерепних крововиливів була однаковою (0,1% при обох видах терапії).
Частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел + АСК залежала від дози АСК (<100 2="" 6="" 100="" 200="" 3="" 5="">200 мг — 4,9%), як і частота розвитку великих кровотеч у групі плацебо + АСК (<100 2="" 100="" 200="" 3="">200 мг — 4%). У пацієнтів, які припинили антитромбоцитарну терапію більш ніж за 5 днів до аортокоронарного шунтування, не відзначалося почастішання випадків розвитку великих кровотеч протягом 7 днів після втручання (4,4% в групі клопідогрел + АСК та 5,3% у групі плацебо + АСК). У пацієнтів, які продовжували антитромбоцитарну терапію протягом останніх п'яти днів перед аортокоронарным шунтуванням, частота цих подій після втручання становила 9,6% (клопідогрел + АСК) і 6,3% (плацебо + АСК).
У клінічному дослідженні CLARITY частота великих кровотеч (визначаються як внутрішньочерепні крововиливи або кровотечі зі зниженням гемоглобіну >5 г/дл) в обох групах (клопідогрел + АСК та плацебо + АСК) була порівнянною в обох групах лікування (1,3 проти 1,1% у групі клопідогрел + АСК і групі плацебо + АСК). Вона була однаковою в підгрупах пацієнтів, розділених за вихідними характеристиками і за видами фібринолітичної терапії або гепаринотерапії.
Частота виникнення фатальних кровотеч (0,8% проти 0,6%) і внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7%) при лікуванні клопидогрелом + АСК та плацебо + АСК відповідно була низькою і порівнянної в обох групах лікування.
У клінічному дослідженні COMMIT загальна частота нецеребральных великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою і однаковою (0,6% в групі клопідогрел + АСК і 0,5% у групі плацебо + АСК).
У клінічному дослідженні ACTIVE-A частота розвитку великих кровотеч у групі клопідогрел + АСК була вищою, ніж у групі плацебо + АСК (6,7% проти 4,3% відповідно). Великі кровотечі в основному були внечерепными в обох групах (5,3% проти 3,5%), головним чином спостерігалися шлунково-кишкові кровотечі (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрел + АСК внутрішньочерепних крововиливів було більше, порівняно з групою плацебо + АСК (1,4% проти 0,8% відповідно). Відсутні статистично значущі відмінності між цими групами лікування в частоті виникнення фатальних кровотеч (1,1% проти 0,7%) і геморагічного інсульту (0,8 проти 0,6%).
Порушення з боку крові
У дослідженні CAPRIE тяжка нейтропенія (<0,45·109 4="" 0="" 04="" 2="" 02="" br="">У двох з 9599 пацієнтів, що приймали клопідогрел, спостерігалося повне відсутність нейтрофілів у периферичній крові, якого не спостерігалося у жодного з 9586 пацієнтів, що приймали АСК. Незважаючи на те, що ризик розвитку миелотоксического дії при прийомі клопідогрелю є досить низьким, у разі, якщо у пацієнта, що приймає клопідогрел, спостерігається підвищення температури або з'являються інші ознаки інфекції, слід обстежити пацієнта на предмет можливої нейтропенії.
При лікуванні клопидогрелом в одному випадку спостерігався розвиток апластичної анемії. Частота виникнення тяжкої тромбоцитопенії (<80·109 0="" 2="" 1="" 30="" 109="" br="">дослідження CURE і CLARITY спостерігалося порівнянне кількість пацієнтів з тромбоцитопенією або нейтропенією в обох групах лікування.
Інші клінічно значущі небажані реакції, що спостерігалися при проведенні клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT, ACTIVE-A
Частота небажаних реакцій, які спостерігалися під час проведення вищевказаних клінічних досліджень, представлена у відповідності з наступною класифікацією ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1% і <10%; 0="" 1="" 01="" p="">
З боку нервової системи: нечасто — головний біль, запаморочення, парестезія; рідко — вертиго.
З боку ШКТ: часто — диспепсія, абдомінальний біль, діарея; нечасто — нудота, гастрит, здуття живота, запор, блювання, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — висипання, свербіж.
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — збільшення часу кровотечі, зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові, лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів у периферичній крові, еозинофілія.
Постмаркетинговий досвід застосування препарату:
З боку крові та лімфатичної системи: частота невідома — випадки серйозних кровотеч, переважно підшкірних, скелетно-м'язових, очних крововиливів (конъюнктивальных, в тканини і сітківку ока), кровотеч із дихальних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), носових кровотеч, гематурії та післяопераційних кровотеч з ран і випадки кровотеч з летальним кінцем (особливо внутрішньочерепні крововиливи, шлунково-кишкові кровотечі і заочеревинні крововиливи), агранулоцитоз, гранулоцитопенія, апластична анемія/панцитопенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), набута гемофілія А.
З боку імунної системи: частота невідома — анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба, перехресна алергія з іншими тиенопиридинами (такими як тиклопідин, празугрел — див «Особливі вказівки»).
Порушення психіки: частота невідома — сплутаність свідомості, галюцинації.
З боку нервової системи: частота невідома — порушення смакового сприйняття.
З боку судин: частота невідома — васкуліт, зниження артеріального тиску.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома — бронхоспазм, інтерстиціальна пневмонія, еозинофільна пневмонія.
З боку травного ТРАКТУ: частота невідома — коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний ), панкреатит, стоматит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома — гепатит (неінфекційний), гостра печінкова недостатність.
З боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома — макулезно-папульозний еритематозний або эксфолиативная висип, кропив'янка, свербіж, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром лікарської гіперчутливості, лікарська висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай.
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома — артралгія (біль у суглобах), артрит, міалгія.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома — гломерулопатия (у т. ч. гломерулонефрит).
Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома — лихоманка.
З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома — гінекомастія.
Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома — відхилення від норми лабораторних показників функціонального стану печінки, підвищення концентрації креатиніну в крові.
Фармакодинаміка:
Клопідогрел являє собою проліки, один з активних метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелю селективно інгібує зв'язування АДФ з P2Y12-рецептором тромбоцитів та наступну АДФ-опосередковану активацію комплексу GPIIb/IIIa, приводячи до придушення агрегації тромбоцитів. Завдяки необоротного зв'язування, тромбоцити залишаються несприйнятливими до стимуляції АДФ протягом усього строку свого життя (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
Агрегація тромбоцитів, що спричинена агоністами, відмінними від АДФ, також інгібується за рахунок блокади посиленою активації тромбоцитів вивільненим АДФ.
Так як утворення активного метаболіту відбувається за допомогою ізоферментів системи P450, деякі з яких можуть відрізнятися поліморфізмом або ингибироваться іншими препаратами, не у всіх пацієнтів можливе адекватне інгібування агрегації тромбоцитів.
При щоденному прийомі клопідогрелю в дозі 75 мг з першого ж дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується протягом 3-7 днів і потім виходить на постійний рівень (при досягненні рівноважного стану). У рівноважному стані пригнічується агрегація тромбоцитів в середньому на 40-60%. Після припинення прийому клопідогрелю агрегація тромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня в середньому протягом 5 днів.
Клопідогрел здатний запобігати розвитку атеротромбозу при будь-яких локалізаціях атеросклеротичного ураження судин, зокрема при ураженнях церебральних, коронарних або периферичних артерій.
Клінічне дослідження ACTIVE-A показало, що у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мали як мінімум один фактор ризику розвитку судинних ускладнень, але були нездатні приймати непрямі антикоагулянти, клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (порівняно з прийомом тільки однієї АСК) зменшував частоту разом узятих інсульту, інфаркту міокарда, системної тромбоемболії поза судин ЦНС або судинної смерті, більшою мірою за рахунок зменшення ризику розвитку інсульту.
Ефективність прийому клопідогрелю у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою виявлялася рано і зберігалася до 5 років. Зменшення ризику великих судинних ускладнень у групі пацієнтів, що приймали клопідогрел у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, було в основному за рахунок більшого зменшення частоти інсультів. Ризик розвитку інсульту будь-якої тяжкості при прийомі клопідогрелю у комбінації з АСК знижувався, а також малася тенденція до зниження частоти розвитку інфаркту міокарда в групі, що одержувала лікування клопидогрелом у комбінації з АСК, але не спостерігалося відмінностей у частоті тромбоемболій поза судин ЦНС або судинної смерті. Крім цього, прийом клопідогрелю у комбінації з АСК зменшував загальну кількість днів госпіталізації з серцево-судинних причин.
Фармакокінетика:
Всмоктування. При одноразовому і повторному прийомі внутрішньо у дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко всмоктується.
Середні значення Cmax незміненого клопідогрелю у плазмі крові (приблизно 2,2–2,5 нг/мл після прийому внутрішньо разової дози 75 мг) досягаються приблизно через 45 хв після прийому. За даними екскреції метаболітів клопідогрелю в сечу, його абсорбція становить приблизно 50%.
Розподіл. In vitro клопідогрел і його основний циркулюючий в крові неактивний метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми (на 98 і 94% відповідно), і цей зв'язок є ненасичуваною в широкому діапазоні концентрацій.
Метаболізм. Клопідогрел інтенсивно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo клопідогрел метаболізується двома шляхами: перший — через естерази і подальший гідроліз з утворенням неактивного метаболіту, похідного карбоксильної кислоти (85% від циркулюючих метаболітів), а другий шлях — через систему цитохрому P450. Спочатку клопідогрел метаболізується до 2-оксо-клопідогрелю, що є проміжним метаболітом. Подальший метаболізм 2-оксо-клопідогрелю призводить до утворення активного метаболіту клопідогрелю — тиольного похідного клопідогрелю. In vitro цей шлях метаболізму відбувається за допомогою ізоферментів CYP2C19, CYP1A2 та cyp2b6 і. Активний тиольный метаболіт клопідогрелю, який був виділений в дослідженнях in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, блокуючи агрегацію тромбоцитів. Cmax активного метаболіту клопідогрелю після прийому його навантажувальної дози 300 мг у 2 рази перевищує Cmax після 4 днів прийому підтримуючої дози клопідогрелю 75 мг. При цьому при прийомі 300 мг клопідогрелю Cmax досягається протягом приблизно 30-60 хв.
Виведення. Протягом 120 год після прийому всередину людиною 14С-міченого клопідогрелю близько 50% радіоактивності виділяється через нирки (в сечу) та приблизно 46% радіоактивності — з каловими масами. Після однократного прийому внутрішньо дози 75 мг T1/2 клопідогрелю становить приблизно 6 год Після одноразового прийому і прийому повторних доз T1/2 основного циркулюючого в крові неактивного метаболіту становить 8 год.
Фармакогенетика:
З допомогою ізоферменту CYP2C19 утворюються як активний метаболіт, так і проміжний метаболіт — 2-оксо-клопідогрел. Фармакокінетика і антиагрегантну дію активного метаболіту клопідогрелю, при дослідженні агрегації тромбоцитів ex vivo, варіюють в залежності від генотипу ізоферменту СУР2С19.
Алель гена CYP2C19*1 відповідає повністю функціонального метаболізму, тоді як алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є нефункциональными. Алелі генів CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є причиною зниження метаболізму у більшості представників європеоїдної (85%) і монголоїдної раси (99%). Інші алелі, з якими пов'язується відсутність або зниження метаболізму, зустрічаються рідше і включають, але не обмежуються алелями генів CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8. Пацієнти з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 повинні володіти двома зазначеними вище алелями гена з втратою функції.
Опубліковані частоти зустрічальності фенотипів осіб з низькою активністю ізоферменту CYP2C19 складають у осіб європеоїдної раси — 2%, осіб негроїдної раси — 4% і китайців — 14%.
Для визначення наявного у пацієнта генотипу ізоферменту СУР2С19 існують відповідні тести.
За даними перехресного дослідження (40 добровольців) і метааналізу шести досліджень (335 добровольців), які брали клопідогрел, в які входили добровольці з дуже високим, високим, проміжним та низькою активністю ізоферменту СУР2С19, якихось істотних відмінностей в експозиції активного метаболіту і в середніх значеннях інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ) (індукованої АДФ) у добровольців з дуже високою, високої та проміжної активністю ізоферменту СУР2С19 виявлено не було. У добровольців з низькою активністю ізоферменту СУР2С19 експозиція активного метаболіту знижувалася порівняно з добровольцями з високою активністю ізоферменту СУР2С19.
Коли добровольці з низькою активністю ізоферменту СУР2С19 отримували схему лікування 600 мг навантажувальна доза/150 мг — підтримуюча доза (600/150 мг), експозиція активного метаболіту була вище, ніж при прийомі схеми лікування 300/75 мг. Крім цього, ІАТ було подібним до такого в групах пацієнтів з більш високою інтенсивністю метаболізму за допомогою ізоферменту CYP2C19, які отримували схему лікування 300/75 мг. Однак у дослідженнях з урахуванням клінічних результатів режим дозування клопідогрелю для пацієнтів цієї групи пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19) поки не встановлено.
Проведені до цього часу клінічні дослідження не мали достатнього обсягу вибірки для виявлення відмінностей в клінічному результаті у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2C19.
Окремі групи пацієнтів
Фармакокінетика активного метаболіта клопідогрелю у пацієнтів похилого віку, дітей, пацієнтів із захворюваннями нирок і печінки не вивчена.
Взаємодія:
Варфарин: хоча прийом клопідогрелю в дозі 75 мг/добу не змінював фармакокінетику варфарину (субстрат ізоферменту CYP2C9) або МНО у пацієнтів, які тривало отримують лікування варфарином, одночасний прийом клопідогрелю збільшує ризик кровотечі у зв'язку з його незалежним додатковим впливом на згортання крові. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному прийомі варфарину і клопідогрелю.
Блокатори IIb/IIIa-рецепторів: призначення блокаторів IIb/IIIa-рецепторів спільно з клопидогрелом вимагає обережності у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку кровотечі (при травмах та хірургічних втручань або інших патологічних станах) (див. «Особливі вказівки»).
АСК не змінює ефекту клопідогрелю, інгібуючого АДФ-индуцируемую агрегацію тромбоцитів, але клопідогрел потенціює вплив АСК на коллагениндуцируемую агрегацію тромбоцитів. Тим не менш, одночасний з клопидогрелом прийом АСК у дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 1 дня не викликав суттєвого збільшення часу кровотечі, зумовленої прийомом клопідогрелю. Між клопидогрелом і АСК можлива фармакодинамічна взаємодія, яка призводить до підвищення ризику кровотечі. Тому при їх одночасному застосуванні слід дотримуватися обережності, хоча в клінічних дослідженнях пацієнти отримували комбіновану терапію клопидогрелом і АСК до одного року.
Гепарин: за даними клінічного випробування, проведеного з участю здорових осіб, при прийомі клопідогрелю не потрібно зміна дози гепарину та не змінювалося його антикоагулянтну дію. Одночасне застосування гепарину не змінювало антиагрегантный ефект клопідогрелю. Між препаратом Плавикс® та гепарином можлива фармакодинамічна взаємодія, що може збільшувати ризик розвитку кровотеч, тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітики: безпека спільного застосування клопідогрелю, фібринспецифічних або фибриннеспецифических тромболітичних препаратів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була аналогічна тій, що спостерігалася у разі спільного застосування тромболітичних засобів та гепарину з АСК.
НПЗП: у клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало приховані втрати крові через ШКТ. Однак у зв'язку з відсутністю досліджень щодо взаємодії клопідогрелю з іншими НПЗЗ, в даний час невідомо, чи існує підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч при прийомі клопідогрелю разом з іншими НПЗЗ. Тому призначення НПЗЗ, у т. ч. інгібіторів ЦОГ-2, у поєднанні з клопидогрелом слід проводити з обережністю (див. «Особливі вказівки»).
СІЗЗС: так як СІЗЗС порушують активацію тромбоцитів і збільшують ризик розвитку кровотечі, одночасне застосування СІЗЗС з клопидогрелом повинно проводитися з обережністю.
Інші лікарські взаємодії
З сильними і помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C9: так як клопідогрел метаболізується до освіти свого активного метаболіту частково за допомогою ізоферменту CYP2C19, використання ЛЗ, які інгібують цей ізофермент, може призвести до зниження рівня активного метаболіту клопідогрелю. Клінічне значення цієї взаємодії не встановлено. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування клопідогрелю та сильних або помірних інгібіторів ізоферменту CYP2C9. Сильними і помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C9 є омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін, хлорамфенікол.
Слід уникати одночасного застосування з клопидогрелом інгібіторів протонної помпи, що є сильними або помірними інгібіторами ізоферменту CYP2C19 (наприклад омепразол, езомепразол) (див. «Фармакокінетика, підрозділ Фармакогенетика, «Особливі вказівки»). Якщо інгібітори протонної помпи повинні прийматися одночасно з клопидогрелом, слід використовувати інгібітори протонної помпи з найменшим інгібуванням ізоферменту CYP2C19, такий як пантопразол і лантопразол. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопидогрелом і іншими одночасно застосовуваними ЛЗ, з метою вивчення можливих фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій, які показали:
- що при застосуванні клопідогрелю разом з атенололом, ніфедипіном або їх поєднанням клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося;
- одночасне застосування фенобарбіталу, циметидину та естрогенів не зробило істотний вплив на фармакодинаміку клопідогрелю;
- фармакокінетичні показники дигоксину та теофіліну не змінювалися при їх сумісному застосуванні з клопидогрелом;
- антацидні засоби не зменшували абсорбцію клопідогрелю;
- фенітоїн і толбутамід можна з безпекою застосовувати одночасно з клопидогрелом (дослідження CAPRIE). Малоймовірно, що клопідогрел може впливати на метаболізм інших лікарських засобів, таких як фенітоїн і толбутамід, а також НПЗЗ, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 сімейства цитохрому Р450.
- інгібітори АПФ, сечогінні, бета-адреноблокатори, БКК, гіполіпідемічні засоби, коронарні вазодилататори, гіпоглікемічні засоби (у т. ч. інсулін), протиепілептичні засоби, засоби гормонозаместительной терапії та блокатори GPIIb/IIIa-рецепторів: у клінічних дослідженнях не було виявлено клінічно значущі небажані взаємодії.
Нозологічна класифікація (МКБ-10):
I20.0 Нестабільна стенокардія
I21 Гострий інфаркт міокарда
I24.9 Гостра ішемічна хвороба серця неуточненная
I25.2 Перенесений у минулому інфаркт міокарда
I48 Фібриляція та тріпотіння передсердь
I49.8 Інші уточнені порушення серцевого ритму
I63 Інфаркт мозку
I64 Інсульт, не уточнений як крововилив чи інфаркт
I73.9 Хвороба периферичних судин неуточненная
I74 Емболія і тромбоз артерій
I77.1 Звуження артерій
Z100* КЛАС XXII Хірургічна практика
Склад:
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
активна речовина:клопідогрелю гідросульфат у формі II 97,875 мг(у перерахунку на клопідогрел — 75 мг)
допоміжні речовини: манітол — 68,925 мг; макрогол 6000 — 34 мг; МКЦ (з низьким вмістом води, 90 мкм) — 31 мг; гипролоза низкозамещенная — 12,9 мг; рицинова олія гідрогенізована 3,3 мг
плівкова оболонка: Opadry рожевий (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид(E171),триацетин, барвник заліза оксид червоний (E172) — 7,5 мг; віск карнаубський — сліди
